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无尘室的基本要求和注意事项
发布时间:2020-09-01 09:51浏览次数:

什么是无尘室?

在我看来,无尘室(GMP洁净室)是将“正常”房间转换为“无尘室”所需的工程设计,制造,完成和操作控制(控制策略)的组合。在此博客中,我将尝试解释一家受监管的公司洁净室的必要特征,该洁净室不生产强效化学物质或活性或有害生物。如果存在重大的遏制要求,那么这些要求将超出此类“简单化”博客的范围。从药品的角度来说,无尘室是指符合GMP无菌规范中定义的GMP要求的房间,即EUPIC / S  GMP指南的附件1以及当地卫生要求的其他标准和指南当局。

那么,为什么我需要一个无尘室?

欧盟和PIC / S(即TGA)的GMP指南中没有关于在“无尘室”中生产非无菌药品的GMP要求,但是我们确实在使用过滤空气有效通风的清洁区域放置产品。或打开的干净容器裸露在外。另一方面,按照欧盟和PIC / S GMP附件1的规定,对于无菌药品的制造,无尘室是强制性的。除了用于对无尘室进行分类的空气中颗粒物浓度限值外,本附件还定义了许多其他要求。

简而言之,如果您生产非无菌药品,则应该对清洁区域进行分类或分级,例如将房间分类为“ D级”时要格外小心。尽管不是法规要求,但许多监管机构(如澳大利亚TGA)都希望您完全遵守附录1中定义的D级房的所有要求,即使这不是GMP法规要求。如果您将房间归类为D级,则将需要承担在操作过程中保持此洁净室清洁度所带来的后果和成本。

我需要哪种类型的无尘室?

如果您是非无菌药品的制造商,则应使用国家和国际标准定义自己的无尘室/区域标准。通常,制造商会定义空气中颗粒物浓度标准类别,例如ISO 14644-1 ISO 8(静止状态),外衣和压力梯级制度,从而定义“清洁走廊”设计或“脏走廊”设计。

如果您是无菌药物产品的制造商,则必须遵守EU或PIC / S GMP,即附件1。

“清洁走廊”还是“肮脏走廊”?

在考虑压力级联时,制药工程师应考虑一种“清洁走廊”或“肮脏走廊”设计的设计理念,我们现在将通过一个示例进行说明。通常,低水分的药用产品(例如片剂或胶囊剂)是干燥且多尘的,因此更有可能带来重大的交叉污染风险。如果“清洁”区域的压差对走廊呈正压,则粉末会逸出房间并进入走廊,然后很可能会转移到隔壁的无尘室中。值得庆幸的是,大多数干燥制剂不能轻易地支持微生物的生长,因此,一般而言,片剂和粉剂是在“干净的走廊”设施中制成的,因为漂浮在走廊中的机会性微生物找不到可以繁殖的环境。

对于无菌(加工),无菌或低生物负荷和液体药物产品,机会性微生物通常会找到在其中繁殖的支持培养基,或者在无菌加工产品的情况下,单个微生物可能具有灾难性。因此,这些设施通常设计为带有“肮脏的走廊”,因为您希望将潜在的微生物排除在无尘室之外。与粉末不同,液滴通常不会“跳出”并漂浮在设施周围。

如果产品或原材料的性能很强,会引起职业健康和安全问题,或者需要生物隔离,则设计可能会变得复杂。这些超出了洁净室基本知识的范围,阅读有关专用设施的博客可能会有所帮助。如果您想了解更多,我们的洁净室设计师  可以为您提供帮助。

我的无尘室门应该以哪种方式摆动?

除非您拥有电动门,否则所有门都应在较高压力下打开房间。众所周知,双扇门会导致房间的压差平衡逐渐消失,因为门弹簧逐渐变弱,并且门之间的空气泄漏到设计参数之外的水平。

附件1第47条特别指出,无菌工厂不允许使用滑动门,因为滑动门通常会形成不清洁的凹槽,突出的壁架和凹槽。由于这些原因,它们也不应该在非无菌设施中使用。

无尘室中的污染源是什么?

应当指出,无尘室不能完全消除污染,而是将其控制在可接受的水平。

实际上,我们真正关心的是大多数情况下的微生物污染。传统上不存在直接直接实时测量微生物污染的技术,因此使用“所有空气中的颗粒物”限值并进行外推/假定以代表可能的空气中微生物污染风险。

因此,GMP开始定义和控制颗粒物来源,以试图控制可能的“微生物污染”。

无尘室中存在的人员通常是空气中颗粒物和/或微生物污染风险的最高来源,因此必须仔细控制适当的衣服和限制进入房间的人员数量,以使其处于洁净室设计之内。

那么,什么使洁净室成为“无尘室”呢?

洁净室和洁净区在GMP中定义为具有以下特征。

保持无尘室“干净”的三件事:

  1. 无尘室及其内部设备的内表面;
  2. 通过无尘室的空气控制和质量;
  3. 无尘室的操作方式(即员工人数)。

上面三个项目中的每一个都同样重要。让我们更详细地看一下它们:

1.内表面

为了符合GMP要求并达到清洁度规范,无尘室中的所有表面应“光滑且不可渗透”,并且:

  • 不会产生自己的污染,即不要产生灰尘,剥落,剥落,腐蚀或为微生物扩散提供场所
  • 易于清洁,即所有表面均易于接近,不应有任何壁架或凹槽
  • 坚固而结实,不会轻易起皱,破裂,破碎或凹陷。

有多种合适的材料选择,包括价格较高的Dagard镶板(如下图所示),推拉门(如前所述,不建议使用),或者最佳和最美观的选择是玻璃,例如在走廊的尽头。在最便宜的选择中,可以是涂有两锅环氧涂料的石膏板,还有许多其他选择。

无尘室

2.无尘室气流

无尘室需要大量空气,并且通常需要在受控的温度和湿度下进行。这意味着在大多数设施中,无尘室空气处理单元(AHU)消耗了全部场地电力的60%以上。根据一般经验,洁净室需要清洁得越干净,使用的空气就越多。为了减少修改环境温度或湿度的费用,AHU或系统设计为在房间内再循环(如果产品特性允许)约80%的空气,清除产生的颗粒污染物,同时保持温度和湿度稳定。

空气中的颗粒(污染物)倾向于漂浮。大多数空气传播的粒子将缓慢沉降,沉降速度取决于其尺寸。

设计良好的空气处理系统应将“新鲜”和“再循环”的经过过滤的清洁空气以一定的方式和速率输送到洁净室中,以使其从房间中冲洗掉颗粒。根据操作的性质,从房间排出的空气通常会通过空气处理系统进行再循环,在空气处理系统中,过滤器会去除颗粒物。来自过程,原材料或产品的高水平湿气,有毒蒸气或气体无法再循环回室内,因此这些洁净室中的空气通常被排放到大气中,然后将100%的新鲜空气引入工厂。

在例行操作中,例如在采样室或药房中,房间偶尔会遇到大量的空气中颗粒物。在这种情况下,需要在两次操作之间快速清洁房间,以防止交叉污染。

引入洁净室的空气量受到严格控制,排出的空气量也受到严格控制。大多数洁净室都是在较高的大气压力下运行的,这是通过向洁净室中分配比从房间中排出的空气更大的空气供应量来实现的。然后,较高的压力导致空气从门下泄漏,或通过任何洁净室中不可避免的微小裂缝或缝隙泄漏。

根据经验,在设施内,您需要保持最干净的房间是在最高或最低压力下运行的。

良好的空气处理系统可确保整个洁净室中的空气保持流通。良好的洁净室设计的关键是进气(供应)和排气(排气)的适当位置。

供气和排气(回风)

布置洁净室时,送风和回风(回风)格栅的位置应优先考虑。供气(来自天花板)和回风格栅(处于较低高度)应位于无尘室的相对侧,以利于“塞”流效果。例如,如果需要保护操作员免受强效产品的侵扰,则应远离操作员。

对于需要A级空气的无菌或无菌过程,气流通常模仿从顶部到底部的塞流,并且是单向或“层状”的。应谨慎考虑,以确保“第一空气”在接触产品之前不会被污染。

经营洁净室

保持洁净室空气质量的最有效方法是正确操作和维护空气质量。

这涉及:

  • 最大限度地减少从生产运营中逸出的潜在污染量
  • 严格控制只有经过培训的人员才能进入洁净室,并限制人数,因为即使经过培训的操作员也是洁净室污染的最主要来源
  • 定期按照严格的程序清洁设施
  • 定期维护设施和设备
  • 定期监测空气过滤器和气流,并经常对洁净室进行重新认证。

一些洁净室术语

下面提供了一些基本的洁净室术语,首字母缩写词和技术方面,供您与制药工程同事的下一次对话使用。

换气率

这是指洁净室中更换空气的次数。它可以简单地通过将一个小时内引入洁净室的空气总量除以房间的体积来计算。它表示为每小时换气量(ACH),对于洁净室,通常为每小时20到40个换气量。

美光

微米(或微米)是一米的百万分之一。人的头发大约100微米厚。肉眼无法看到小于50微米的颗粒。细菌大小为1或2微米。

HEPA过滤器

HEPA代表高效微粒空气。HEPA过滤器是无尘室的最重要元素之一。它们由一个大型的箱形过滤器组成,可以非常有效地去除特定尺寸的空气中的颗粒。还必须定期对其进行监视和测试,以确保它们仍然是必不可少的。

HEPA过滤器由无序排列的纤维毡组成,通常由直径在0.5到2.0微米之间的玻璃纤维组成。影响功能的关键因素是纤维直径,过滤器厚度和过滤器表面速度。

分散油粒测试/完整性测试

分散油粒测试或完整性测试是一种测试程序,可确保HEPA过滤器满足其效率规格并正确放置并密封在其框架中。

气锁

气闸室是将人员,材料或设备转移到清洁环境中或从清洁环境中转移出来的房间。它的大小可以是小型“碗柜”的大小,也可以是大型房间,人员可以在其中进出无尘衣服,也可以是叉车可以进入的房间。

无尘室分类– ISO等级

这是指基于每立方米一定大小的空气传播颗粒数量得出的无尘室颗粒清洁度水平。ISO 8是开始的无尘室级别。制药行业的无菌无尘室将需要达到ISO5。比ISO 5更好的等级,也就是说,仅电子行业才需要ISO 4。

无尘室分类–附件1或ISO?

从A级到D级仅指无菌产品的无尘室清洁度,这些等级可以与ISO等级相关,但它们并不相同。

100、10,000和100,000的分类通常是指撤消的FED-STD-209 E无尘室和洁净区中的机载微粒清洁度等级,该等级在2001年11月29日被美国总务管理局(GSA)取消。

已被国际标准ISO 14644,无尘室和受控环境代替-第1部分:空气清洁度分类,以及第2部分:测试和监视规范以证明其继续符合ISO 14644-1。

房间恢复率

从污染事件到房间恢复到其按照GMP要求设计的清洁度所需的时间。

颗粒数

一种测试,对固定体积的空气进行采样,并根据其尺寸捕获,过滤和计数空气中的颗粒。当无尘室处于“静止”或“运行中”时执行此操作。对于制药业务,将对空气传播的存活(存活)和不存活(未存活)颗粒进行计数。这是无尘室认证的一部分,并在常规环境监测过程中执行。

洁净室认证

洁净室认证是一系列测试,旨在证明洁净室正在按照其所需的等级或等级运行,并且您拥有由合格的测试人员颁发的证书。

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